美国霍普金斯大学 Victor Serebruany教授

　　编者按：近日，在中华医学会第二十次全国心血管年会暨第十二届钱江国际心血管病会议（CSC&QICC 2018）上，美国霍普金斯大学Victor Serebruany教授分享了部分FDA对常规抗血小板药物临床数据的审查结果及最新FAERS数据，并结合今年ESC公布的GLOBAL LEADER研究进行了深入分析，为抗血小板药物的临床治疗优化提供了更多的证据。

 

 

　　一、FDA审查PLATO研究过程中发现异常数据

 

　　众所周知，新药在三期临床试验中发生不良反应及停药事件是不可避免的。而在新型抗血小板的RCT研究中，其停药比例尤为明显。TRILOGY研究的停药比率为24%；PLATO研究的停药率为23.4%。PLATO研究截止后的再报告的审查事件不会纳入统计分析。研究截止日前后氯吡格雷组的事件分布情况更均一，而替格瑞洛组的事件分布偏向右侧，即替格瑞洛组积压了更多的事件，在研究截止之后才被报告出来。研究截止后的第一天，替格瑞洛组就立即报道了16起事件，而氯吡格雷组则无此类情况。即在研究截止的前后，替格瑞洛组的事件分布截然不同。

 

 

　　另外，在PLATO研究进行中，存在相当比例的数据缺失，且以替格瑞洛组的缺乏更为明显。各研究中心汇报的未经审查的事件中，氯吡格雷缺失了43例，而替格瑞洛组确立59例，相差16例。而早期停药的患者中一共有30例未报告事件，其中有26例发生在使用替格瑞洛的患者中，4例发生在氯吡格雷组。相比氯吡格雷组，替格瑞洛多出87例患者不愿意完成研究，多出47例患者撤回知情同意书。虽然临床研究中确实会由于各种原因导致一些数据缺失，但如PLATO研究这样试验组的各种缺失数据都多于对照组的，实在令人难以理解。

 

 

　　二、GLOBAL LEADER研究中替格瑞洛单药组依从性差分析

 

　　2017年8月27日ESC大会上，来自荷兰的Patrick Serruys教授公布了首次在择期冠状动脉支架置入术（PCI）中应用替格瑞洛的大规模临床研究-Global Leader研究的结果。研究显示，与对照组（双联抗血小板12个月，然后单用阿司匹林12个月）相比，替格瑞洛与阿司匹林联用1个月后替格瑞洛单药治疗至24个月，不能降低其主要终点事件（全因死亡或非致死性新发Q波心梗）的发生率（RR=0.87，P=0.073）。

 

　　但依从性相关的亚组分析发现，试验组（长期单用替格瑞洛）的不依从性显著高于对照组（P<0.001）。相比对照组，发生呼吸困难、或者口服抗凝药是导致长期单用替格瑞洛不依从的主要原因。除此之外，发生出血事件、行PCI、医疗决策等也容易导致其依从性较差。

 

 

　　而进一步分析停药原因时可以发现，研究中使用替格瑞洛时共有2059例患者发生了停药事件。其中1047例患者停用替格瑞洛的原因不明，391例由于呼吸困难停药，72例由于过敏及其它不良反应停药，并分别有267例发生出血事件和230例采用口服抗凝药的患者也发生了停药事件。停用替格瑞洛以后，常见的后续治疗策略分别为阿司匹林单药治疗和双联抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷）。

 

 

　　PLATO研究里，对于进行早期PCI的患者，氯吡格雷的死亡风险获益优于替格瑞洛。研究结果表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著增加早期PCI患者（24h内行PCI术）的全因死亡率（30天的风险达1.89倍，研究截止时达1.41倍），和其心血管死亡率也有增高趋势（30天达1.31倍，研究截止时达1.35倍）。

 

 

　　对比PLATO和PEGASUS的全因死亡事件可以发现，PLATO研究平均随访较短（9.2个月），替格瑞洛与氯吡格雷两组之间的全因死亡事件（All-cause mortality， ACM）相差107例。而PEGASUS研究平均随访更长（33个月），替格瑞洛组与安慰剂组的死亡事件数都略低于PLATO研究，且两组之间全因死亡事件数无差异（Δ-ACM=0）。因此，长期使用替格瑞洛是否真的能带来生存获益，还需要更多的研究数据来进行验证。

 

 

　　虽然PEGASUS研究中，替格瑞洛90mg bid组和60mg bid组相比安慰剂组都能显著降低心血管死亡、心梗或卒中的复合终点事件。但分析其出血相关事件可以发现，高剂量组（90mg bid）的致死性出血、出血不良事件、颅内出血、眼出血等指标的发生率反而均略低于低剂量组（60 mg bid） （发生率分别为0.1% vs. 0.2%；2.36% vs. 2.41%；0.33% vs. 0.37%；0.03% vs. 0.06%）。替格瑞洛的出血事件往往会随着剂量的增加而升高，但在长达33个月的随访中，高剂量组中竟然有多种出血指标的发生率反倒略低于低剂量组，这样的观察结果难以找到比较合理的解释。

 

 

　　氯吡格雷的原研药的临床实用性已在各种大规模临床试验中得到证实，而其仿制品仅基于小生物等效性研究就被批准用于临床，只有少数仿制品比较了它们和标准的硫酸氢盐化合物之间的各种药代动力学和药效学特性，可用于指导临床医生决定是否适合使用仿制品的有效性和安全性数据非常有限。通过分析FAERS系统所有氯吡格雷相关报道（N=9 466 679）发现，原研药发生的不良反应（N=88 863）比仿制药（n=36 559）更常见。原研药所报告的死亡率也是仿制药的2倍以上（18.4％ vs. 7.0％；PRR=0.38；95％CI：0.32-0.43；χ2= 369.7；P<0.0001）。与之相反的是，仿制药的心脏事件有增多趋势（14.6％ vs.13.3％；PRR=1.12；95％CI：1.0-1.25；χ2=3.5，P<0.06），其出血性事件（40.9％ vs. 32.3％；PRR=1.45；95％CI：1.33-1.57；χ2=75.8；P <0.0001）和皮疹/皮肤事件（5.4％vs.4.6％；PRR=1.20；95％CI：1.0-1.44；χ2=3.75；P<0.05）明显更多。

 

 

　　地域差异会造成原研药物在FAERS系统中的报告困难，但似乎仿制药的报告模式要差得多。尽管存在明显的报告偏差，这也提示众多的仿制制造商可能害怕报告死亡，以致于引发昂贵的合规检查，以及工厂关闭的风险，因此可能存在大规模的漏报。目前无法更好地分析FAERS记录，但似乎仿制药中有更多的非致命性不良事件的报告。因此，FDA应该紧急审查自己的药品报告政策，重点监察氯吡格雷及其他临床药品的仿制制造商。