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冠状动脉疾病多基因风险评分在一级预防中的预测作用
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 编辑:国际循环网 时间:2023/3/3 15:08:09    加入收藏
 关键字:冠状动脉疾病 多基因 一级预防 

冠状动脉疾病(CAD)是引起心绞痛、心脏病发作的主要原因,在男性及50岁以上人群中高发,动脉粥样硬化是CAD发病的重要原因。CAD的发展往往要经过几年甚至几十年的时间,在冠状动脉严重阻塞导致心脏病发作之前,患者往往无自觉症状,因此预防CAD至关重要。目前临床也在积极探索对于CAD发生发展的预测指标与方法,Nicholas A. Marston等人在JAMA Cardiology上发表的最新研究表明,多基因风险评分(PRS)对年轻人的CAD发病风险有较高的预测效能,或可有助于指导预防策略。

 

研究设计与方法

 

研究者于2006年1月1日至2021年6月1日在英国生物样本库进行了一项纵向队列研究,纳入了基线时未服用降脂药物(他汀或非他汀)且无ASCVD病史的欧洲人群。ASCVD病史定义为既往有MI、CAD诊断、卒中或外周血管疾病,由入院记录、初级保健医生文件和死亡证明等数据确定。

 

使用包括241个全基因组重要单核苷酸变异(SNVs)的CAD PRS,将CAD的多基因风险定义为低(最低20%)、中和高(最高20%)。汇总队列方程用来评估10年的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险,并将个人分为低风险(<5%)、临界(5-<7.5%)、中等(7.5-<20%)、或高风险(≥20%)。

 

主要终点为心肌梗死(MI)和ASCVD事件(临床CAD事件[包括MI]、中风或CV死亡)。采用Cox比例风险模型计算MI的HR,以CAD PRS作为年龄的函数。HR报告了PRS和PRS分布的分位数的1-SD增加。

 

研究结果

基线特征

共有330,201名患者被纳入英国生物样本库,中位年龄57岁(40-74),189,107名女性(57%)。低、中、高PRS组在年龄、糖尿病、高血压或吸烟状况方面,没有临床意义上的差异(表1)。高遗传风险组的女性比例略高于低风险组(38,783 [58.7%] vs 37,001 [56.0%])。同时,高遗传风险组的低密度脂蛋白胆固醇水平(148 [42%] vs 136 [41%])、非高密度脂蛋白胆固醇水平(176 [53%] vs 161 [51%])和甘油三酯(130 [96%] vs 125 [93%])均显著高于低遗传风险组,各个年龄段有明显的临床差异。

表1. 根据遗传风险分类的基线特征

以年龄分类的CAD PRS

在中位11.2年(IQR,9.8-12.6)的随访中,共发生4,454例MI和19,914例ASCVD事件。CAD PRS与所有年龄组的MI风险显著相关,但在较年轻的年龄段有更强的风险预测能力,年龄<50岁:PRS每增加1 SD的HR 1.72;95%CI 1.56-1.89;年龄50-60岁,HR 1.46,95%CI 1.38-1.53;年龄>60岁,HR 1.42;95%CI 1.37-1.48;交互P<0.001)。(图1A)

 
图1. 以基线年龄为函数的MI的HR

 

在50岁以下的患者中,与低PRS类别的患者相比,高PRS患者的MI相关风险增加了3-4倍(44岁:HR 3.61;95%CI 2.71-4.59;P<0.001)(图1B)。CAD PRS和年龄之间的显著交互作用在日本生物样本库中得到了复制。

 

整合ASCVD风险评分

在具有所有汇总队列方程变量的286,819人中,按照<50岁、50-60岁和>60岁的年龄类别进行ASCVD分析。在71,087名50岁以下的参与者中,88%具有低ASCVD风险(n=62,807),12%具有临界或中等ASCVD风险(n=8,219),仅61人(<0.1%)具有高ASCVD风险。尽管该年龄组的总体事件发生率较低(2%),但在低、临界和中等风险组中观察到的ASCVD 事件的10年风险分别为1.4%、5.2%和7.4%。当CAD PRS评估添加到ASCVD风险评分中,在每个ASCVD风险组中发现了显著的风险梯度。

值得注意的是,20%的具有临界和高遗传风险评分的参与者(4817人中的1154人)观察到10年ASCVD发生率低于5%,从而将他们确定为中等风险,在合并其他风险增强因素的情况下,需要启动他汀类药物治疗以降低胆固醇水平。

研究结论和讨论

本队列研究的结果表明,CAD PRS的预测能力在年轻人中更强,可用于更好地识别应启动他汀类药物治疗的临界和中度风险患者。

 

从生物学角度,评估年龄与CAD遗传风险评分的预测价值是合理的。年轻患者的环境暴露较少,尚未形成传统临床危险因素的重大负担,因此遗传是长期风险的主要因素。然而,随着时间的推移,生活方式相关的暴露和临床风险因素的积累,遗传风险变得相对不那么重要。

 

AHA/ACC 胆固醇管理指南将40岁及以上的成年人分为低、临界、中等和高ASCVD风险,每种风险都有不同的他汀类药物建议。作为当前指南的一部分,具有临界或中度ASCVD风险的患者可以使用风险增强剂进一步进行风险分层,包括中度风险患者的冠状动脉钙化评分(CAC),以帮助指导风险评估和他汀类药物治疗的需要。早期CAC评分在预防心脏病学中的作用正在显现,在本次分析中,研究者在临界和中等风险患者中采用了类似的方法,使用基因检测,其优点是只需一次检测。

 

可以明确的是,CAD PRS基因检测可能并不适合所有人。在这项研究中,在ASCVD风险较低的患者中,CAD PRS评估将确定风险分层,但证据不足以将具有高遗传风险的患者,推荐使用与ASCVD风险较高的患者类似的更积极的预防策略。同样的,在70岁以上的老年患者和ASCVD高风险患者中,CAD PRS检测的临床效用尚不明确。

 

本研究的结果表明,基于年龄和临床风险的CAD PRS检测的目标策略,在临床更具可行性。此外,CAD PRS检测是否会为40岁以下的人群提供有效的风险预测,仍需进一步研究证明。

 

参考文献:

Marston N A, Pirruccello J P, Melloni G E M, et al. Predictive Utility of a Coronary Artery Disease Polygenic Risk Score in Primary Prevention[J]. JAMA cardiology, 2023, 8(2): 130-137.

 

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